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交大一附院科研人员在脑胶质母细胞瘤研究领域取得重大突破

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胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)是成人最常见的颅内恶性肿瘤,是严重危害人类健康的疾病之一。目前,即使接受包括手术、放疗和化疗在内的的综合治疗,GBM患者的死亡率和复发率仍未得到有效改善,其中位生存期仍小于14个月,而5年生存率仅为5%。胶质瘤干细胞(Glioma Stem-like Cells, GSCs)是存在于GBM肿瘤内的一类具有类干细胞特性的特殊细胞群体,其表现出的自我更新能力、多向分化性和较强的治疗抵抗性使得GSCs能够在手术和放、化疗后得以存活并进一步增殖和分化,最终导致GBM的复发。因此,深入探索GSCs增殖、分化及治疗抵抗性的分子生物学机制并针对性地设计小分子靶向治疗药物已经成为目前GBM研究领域中的前沿热点,得到了国内外学者越来越多的关注。

近日,西安交通大学第一附属医院神经外科王茂德教授研究团队和美国阿拉巴马大学伯明翰分校神经外科(Department of Neurosurgery, University of Alabama at Birmingham)Ichiro Nakano教授研究团队共同合作,发现NIMA相关蛋白激酶2(NIMA.Related KIinase 2, NEK2)对于GSCs的增殖、分化及放疗耐受性具有重要的调控作用;同时,研究发现在GSCs中NEK2能够与PcG蛋白家族成员EZH2形成蛋白复合体并通过特异性磷酸化作用阻断GSCs中EZH2的泛素化进而增强EZH2蛋白稳定性,进一步促进其发挥肿瘤增殖、放化疗抵抗等生物学功能;此外,研究人员率先针对NEK2激酶活性设计并合成了特异性小分子抑制剂CMP3a,通过体内、体外实验证实CMP3a能够显著降低GSCs增殖和浸润,并通过与放疗的协同作用提高GSCs对放疗的敏感性,增强放疗对GSCs的杀伤效果。

既往的研究结果认为NEK2的主要功能是通过调控细胞有丝分裂周期进而促进肿瘤细胞生长,而针对NEK2在调控细胞周期之外的生物学作用尚未见于报道。本研究创新性地阐释了NEK2参与EZH2翻译后调控机制进而促进GSCs增殖和放疗抵抗这一全新的分子机制,并证实了NEK2-EZH2蛋白复合体在GBM的发生、浸润及放疗抵抗的机制中起着重要的作用;同时,本研究通过多种生物学研究手段对NEK2特异性小分子抑制剂CMP3a的治疗效果和安全性进行了深入剖析,评估了CMP3a作为GBM新的临床治疗分子靶向药物的应用前景,为临床治疗GBM提供了新的思路。

该研究成果近期发表在国际生物医学研究领域顶级期刊Journal of Clinical Investigation(JCI,影响因子为12.574),论文题目为“Targeting NEK2 attenuates glioblastoma growth and radioresistance by destabilizing histone methyltransferase EZH2”。西安交通大学第一附属医院神经外科王佳博士和王茂德教授分别为该文章的第一作者和共同通讯作者,西安交通大学第一附属医院是该文章的第一单位和共同通讯单位。近年来,王茂德教授致力于胶质瘤及胶质瘤干细胞的基础-临床-转化研究及学科建设,注重研究生临床和科研思维的训练、培养,采取先临床实习后基础研究的培养模式,取得了多项具有临床应用前景的科研成果。

文章链接:http://www.jci.org/articles/view/89092

2017-08-09
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