Abstract:
伏立康唑(Voriconazole),为新一代三唑类广谱抗真菌药,2002年5月由美国FDA正式批准上市,主要对急性侵袭性曲霉菌、耐氟康唑严重的侵袭性念珠菌、足分支霉菌属和镰孢菌属有很好的抗菌活性。伏立康唑为氟康唑衍生物,具有更广的抗菌谱和更强的抗菌活性。和其他三唑类抗真菌药一样,伏立康唑主要在肝脏通过细胞色素P450的同工酶CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4进行代谢,同时也是这些酶的抑制剂。体内研究表明CYP2C19为主要的代谢途径,并呈现遗传多态性。伏立康唑的体内代谢具有饱和性,其药物动力学(Pharmacokinetics,简称药动学)呈非线性,患者的性别、年龄、基因表型、肝肾功能状况、食物、CYP450抑制剂或诱导剂的使用等因素对其药动学影响显著。临床研究发现伏立康唑的疗效和毒副反应具有明显的个体差异和浓度依赖性。因此,建立监测人血浆中伏立康唑浓度的方法,对临床患者进行伏立康唑治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring,TDM)及药动学/药效学(Pharmacokinetics/ pharmacodynamics,PK/PD)研究,有利于建立治疗窗,实施个体化给药。本文对伏立康唑临床使用现状进行分析,评价该药临床应用的合理性,并应用logistic回归方法对伏立康唑在血液病中抗真菌感染疗效的影响因素进行分析,以期为伏立康唑的临床合理使用和有效使用提供参考。目前,国内外有关高效液相色谱(High performance liquid chromatography,HPLC)、液-质联用以及微生物学方法测定伏立康唑血药浓度的方法已有报道。但是应用HPLC法同时测定伏立康唑及其代谢物N-氧化伏立康唑的研究较少,本课题在参考有关文献的基础上对测定方法进行改进,应用HPLC法准确、快速的同时测定伏立康唑及其代谢物N-氧化伏立康唑的血药浓度,可用于伏立康唑的治疗药物监测、药动学及体内代谢情况研究。伏立康唑为时间依赖性抗菌药物,其PK/PD特性与临床疗效密切相关,可用于指导临床合理用药。国外有关健康志愿者和特殊患者的PK研究较多,PD也有零星报道,国内相关研究较少,我们对国内5例危重症感染患者的PK/PD特性进行研究,并评价其参数药-时曲线下面积/最低抑菌浓度(Area under the concentration-time curve/ minimum inhibitory concentration,AUC0-24/MIC)与临床疗效的关系,希望为临床使用伏立康唑提供参考,提高药物治疗疗效。对50例国内感染患者进行TDM后发现,中国人群中伏立康唑血浆谷浓度在有效范围1~4.0mg•L-1内时,治疗成功率较高。且血药浓度与临床疗效和不良反应间显著性相关,低于该范围伏立康唑的治愈成功率较低,而高于4.0mg•L-1时,出现不良反应的频率增高。该结论可以为伏立康唑在中国人群中的合理应用提供参考。研究中发现伏立康唑谷浓度与给药剂量间没有相关性,且患者基因型和合并用药对伏立康唑血浆浓度影响较大,所以对临床使用伏立康唑时,推荐对其进行治疗药物监测。伏立康唑在体内主要经CYP2C19进行代谢,所以CYP2C19的基因多态性对伏立康唑的代谢快慢具有显著性影响。在我们的实验中采用MassARRAY分子量阵列基因分析系统检测接受伏立康唑治疗患者的CYP2C19基因型,了解患者对伏立康唑的代谢强弱,并通过HPLC法同时测定伏立康唑及其代谢物N-氧化伏立康唑的血药浓度,计算其比值来验证不同基因型患者对伏立康唑的代谢能力,结果与上述结论一致,可用于国人伏立康唑的治疗药物监测,有助于个体化给药方案的制定。
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Degree: 医学硕士
Mentor: 董亚琳
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Year: 2012
Language: Chinese
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