心绞痛是冠心病的典型症状之一，也是反映心肌缺血甚至心肌梗死的重要临床特征之一。迄今为止，国内外尚缺乏对心绞痛神经生物学机制的系统性研究，其中枢调控机制也都很不明了。1994年，Euchner-Wamser等人利用大鼠，建立了一种可以用行为学和电生理方法检测心脏伤害性感受的动物模型。Jou等人在此模型的基础上，发现心包内注入致痛物质可以通过心交感传入神经诱发大鼠以背斜方肌放电为指标的心脏-躯体运动反射（CMR），而心迷走传入神经却对其具有抑制作用。本课题以Jou建立的大鼠心脏痛CMR模型为研究对象，应用电生理和免疫组织化学方法，对中脑导水管周围灰质（PAG）-延髓头端腹内侧区（RVM）-脊髓通路对心脏伤害性感受的调控及其机制进行研究。实验内容主要包括以下三个部分：1.　PAG内促代谢型谷氨酸受体亚型7和8对大鼠心脏-躯体运动反射的双向调节作用　　首先建立大鼠心脏痛CMR模型，在PAG腹外侧区（VL-PAG）内分别注射代谢型谷氨酸受体7（mGluRs　7）和8（mGluRs　8）的激动剂AMN082和DCPG，观察其对大鼠CMR的调节作用，同时损毁RVM亚核中的中缝大核（NRM）或双侧网状巨细胞核（Gi），观察PAG下行调控作用的变化。结果发现AMN082选择性激活PAG内mGluRs　7对辣椒素（CAP）诱发的CMR具有明显的易化作用，且呈现明显的剂量依赖性关系；与之相反，DCPG激活mGluRs　8对CAP诱发的CMR具有明显的抑制作用，同样呈现出剂量依赖性关系。这种易化或抑制效应均可被谷氨酸Ⅲ型受体拮抗剂MSOP完全拮抗。损毁大鼠PAG的主要中继亚核NRM后，PAG内AMN082微注射所产生的易化效应没有受到明显的影响（P＞0.05）；PAG内DCPG微注射所产生的抑制效应被部分地减弱了（P＜0.05）。而双侧Gi损毁后，AMN082微注射所产生的易化效应明显被减弱了，同时DCPG所产生的抑制效应也有所减弱。说明这种PAG的双向调节效应很可能是通过RVM的不同亚核、不同神经元的激活而实现的。　　2.　RVM对大鼠CMR的双向调节作用　　利用大鼠心脏痛CMR模型，在RVM区域分别行电和化学刺激，观察其对心脏伤害性感受的调控作用，并进一步探讨参与其下行调控的脊髓通路、神经递质及其受体机制。结果发现电刺激RVM对伤害性心脏刺激诱发的肌电反应具有双向调节作用，即抑制和易化。电刺激产生的双向调节效应没有明显的解剖学区域特点，这种双向效应在RVM的几个亚核（NRM，网状巨细胞核α部-GiA，Gi）中均有发现。RVM内微注射谷氨酸产生了与电刺激同样的双向调节效应。行脊髓腹外侧索/腹索（VLF/VF）利多卡因阻断，可使RVM电刺激所产生的易化效应消失，电刺激RVM产生的抑制效应却没有被改变；而行脊髓背外侧柱（DLF）解剖学阻断使RVM电刺激所产生的抑制效应消失，电刺激RVM产生的易化效应未被明显影响。说明RVM对心脏伤害性感受的下行易化和抑制调节作用分别是通过VLF/VF和DLF实现的。同时发现RVM所产生的抑制效应可以被鞘内注射纳洛酮和/或育亨宾部分翻转，提示阿片系统和去甲肾上腺素系统参与了RVM的下行抑制性调节。3.　脊髓电刺激经下行抑制传导通路脊髓背柱对心脏伤害性感受的调控作用　　建立大鼠心脏痛模型，暴露脊髓C1-C2，行脊髓硬膜外电刺激（强度为90%运动阈值，即刺激电极所在椎旁肌肉产生紧张性收缩时的刺激强度的90%；0.2　ms；50　Hz；30　min），用电生理方法观察其对大鼠CMR指标即背斜方肌放电的调控作用；用免疫组化方法观察其对大鼠颈段及胸段脊髓伤害性感受神经元活动的标志物c-Fos表达的影响。结果发现脊髓电刺激对伤害性心脏刺激诱发的肌电反应具有明显的抑制性调节作用，且在电刺激结束后，其抑制作用至少持续1　h。免疫组化检测结果发现，缓激肽（BK）心脏伤害性刺激可诱发胸段脊髓大量的c-Fos表达，而脊髓电刺激对由BK心脏刺激诱发的胸段c-Fos表达具有明显的抑制作用；但脊髓电刺激作用位点C1-C2处的c-Fos表达较BK心包内注射所诱发的c-Fos明显增多。这提示脊髓电刺激可能是通过激活C1-C2的神经元实现对心脏伤害性感受的抑制性调节的。综上所述，本实验初步证实了PAG-RVM-脊髓通路对心脏伤害性感受的下行调控作用。PAG和RVM对心脏伤害性感受均具有双向调控作用，即抑制和易化。PAG的双向调控作用很可能是通过激活RVM不同类型的细胞而实现的；而RVM对心脏伤害性感受的双向调控作用则是通过不同的脊髓通路实现的，即DF/DLF参与了RVM对心脏伤害性感受的下行抑制性调节，而VF/VLF则参与了RVM的下行易化性调节。基于以上研究结果，我们认为一些源于心脏的顽固性难治性胸痛，很可能是脑干对心脏伤害性感受的下行抑制和易化作用失去平衡所导致的。经采用电刺激脊髓背柱（DC）的方法，发现电刺激C1-C2脊髓对心脏伤害性感受具有下行抑制作用，可以减轻致痛剂诱发的心脏-躯体运动反射，同时T3-T5　伤害性感受神经元活动的标志物c-Fos表达也相应明显减少。这提示电刺激脊髓DC对那些药物抵抗的心源性胸痛的病人也许是一种有效的治疗方法。