研究背景：
前列腺癌是高发病率和死亡率的男性常见恶性肿瘤，几乎所有前列腺癌患者在接受雄激素剥夺治疗后会取得较好的治疗效果，但是90%的患者治疗2年后会出现治疗抵抗，发展成为去势抵抗性前列腺癌，最终出现肿瘤的复发和广泛转移，特别是有高频率的骨转移现象，导致前列腺癌患者高致死率。故探索去势抵抗性前列腺癌的发生发展机制对于改善前列腺癌的治疗转归具有十分重要的意义。目前关于去势抵抗性前列腺癌的发生和发展机制的主要研究观点除了雄激素受体信号通路异常激活之外，还有前列腺癌肿瘤干细胞的存在。
在肿瘤起始的研究中，肿瘤干细胞学说得到了广大研究学者的认同。CSC是在肿瘤细胞群体中的一小群细胞，除了具有部分正常成体干细胞的特性，还有极强的增殖能力，明显强于同一肿瘤组织中的其他癌细胞，并且在动物体内成瘤实验中表现出很强的成瘤能力。由于CSC具有自我更新、高致瘤性、高度耐药能力、高转移侵袭能力等特征，肿瘤干细胞是肿瘤发生发展、肿瘤侵袭和转移，肿瘤耐药等恶性生物学行为和较差的临床预后的根源。研究发现AR-，CD44+前列腺正常成体干细胞除了具有多向分化能力，还具有肿瘤起始的能力，证实了正常前列腺成体干细胞可以转变为前列腺癌肿瘤干细胞。研究证据表明Nestin+，CD44+和ABCG2+等前列腺癌肿瘤干细胞表面标志物在去势抵抗性前列腺癌患者前列腺癌组织中会显著的高表达，说明前列腺癌肿瘤干细胞与去势抵抗性前列腺癌密切相关。
利用表面特异性标志物进行分离募集和分选CSC是目前研究肿瘤干细胞的重要方法和手段，而前列腺癌肿瘤干细胞的表面标志物仍不明确。研究学者通过连续体内成瘤实验证实CD44+,　α2β1hi,　CD133+表型的前列腺癌细胞具有很强的肿瘤起始能力，这一表型可能是前列腺癌CSC的表面标志物。前期研究证实CD51是结直肠癌肿瘤干细胞的表面标志物并参与其肿瘤干细胞特性的维持，其他学者证实CD51可以促进前列腺癌细胞的增殖和迁移，因此本课题猜测CD51是前列腺癌肿瘤干细胞的表面标志物。研究学者证实p53可能负性调控前列腺癌肿瘤干细胞干性。p53可以通过影响其他转录因子如Sp1等转录因子的功能间接发挥调控作用。研究证实敲低p53的表达水平会增加Nestin的表达水平，其机制为p53通过与转录因子Sp1结合，拮抗Sp1的转录激活作用，从而降低干性基因Nestin的表达水平。另有学者报道95%的Nestin+睾丸间充质干细胞均表达CD51；并且CD51的启动子有Sp1的结合位点。据此我们猜测，p53调控CD51的表达水平可能与Nestin一样，是通过影响转录因子Sp1与CD51启动子的相互作用而实现的。有研究报道敲除了CD51的肝星型胶质细胞中TGF-β活性降低，还有研究证实整合素αvβ6可以结合TGF-β配体的前体，从而激活TGF-β信号通路。本课题猜测CD51通过激活TGF-β信号通路促进前列腺癌CSC干细胞特性的维持。
方法与结果：
利用流式细胞技术分离募集CD51+和CD51-两群前列腺癌细胞，鉴定其自我更新、侵袭转移和耐药能力，结果显示CD51+的前列腺癌细胞具有更强的自我更新、侵袭转移和耐药能力。利用慢病毒干扰体系构建敲低CD51的前列腺癌细胞系，结果发现敲低CD51表达水平之后前列腺癌细胞自我更新，侵袭转移和耐药能力显著降低。用Luciferase实验证实p53在转录水平负调控CD51的表达水平，而免疫共沉淀和EMSA实验等证明了p53通过结合Sp1/3降低其结合和激活CD51转录水平的机制。通过细胞免疫荧光染色、Luciferase实验等证实CD51通过结合TGF-βI型受体，激活TGF-β信号通路，从而增强前列腺癌肿瘤干细胞干性的分子机制。
结论与展望：
CD51与前列腺癌恶性生物学行为和较差临床预后密切相关；CD51+可以作为前列腺癌CSC的标记物；CD51是一个有功能的跨膜蛋白，参与了前列腺癌CSC干性特征的维持；CD51受p53的负性调控;　转录因子Sp1　/3激活CD51的转录和表达；p53通过结合Sp1/3抑制其结合CD51启动子，从而降低CD51的表达水平；CD51结合TGF-β受体I，激活TGF-β信号通路，进而维持前列腺癌干细胞特性。
本课题通过体内、外实验和临床患者标本验证了CD51可作为前列腺癌CSC的表面标志物并参与其干性维持；CD51通过激活TGF-β信号通路参与维持前列腺癌肿瘤干细胞干性，探明p53负性调控CD51表达水平的变化及机制。本课题的成功实施为肿瘤治疗提供新的靶点和理论基础。